本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2019年10月14日/医麦客 eMedClub/--近日，弗朗西斯克里克研究所（Francis Crick Institute）和英国伦敦大学国王学院（King’s College London）的最新研究发现，在人类乳腺组织中一种先天存在的特定的gamma-delta T（γδ T）细胞亚型（Vδ1阳性γδT细胞群），并表明它们与三阴性乳腺癌患者的缓解有关，该研究于10月9日发表在《ScienceTranslational Medicine》杂志上。γδT细胞是一种特殊的免疫细胞，此前已在人类肠道和皮肤中发现，但这是首次在人类乳腺组织中明确发现它们的特征。
“证明这些特殊细胞存在于人类乳腺组织是令人兴奋的第一步，”这篇论文的共同一作FernandaKyle-Cezar博士说，“我们已经从动物模型研究中得知γδT细胞可能在杀死肿瘤方面发挥重要作用，但这是首次有明确的证据证明它们可能在人类乳腺癌中起作用。这一发现打开了一扇门，让我们可以寻找新的方法来对付这种毁灭性的疾病。”
CAR-T细胞伟大的候选者--γδ T细胞
T细胞表面具有被称之为“受体”的突起，用来接收信息，根据其表面受体可以将T淋巴细胞分为两类，具有α链和γ链的αβ型受体的T细胞被称为αβ T细胞，拥有γ链和δ链的γδ型受体的T细胞被称为γδ T细胞。
T细胞中绝大多数是αβT细胞，占T淋巴细胞总数的95%以上；而γδT细胞数量较少，主要分布于皮肤和肠道黏膜等组织。与通常用于制备CAR-T疗法的αβ T细胞不同，γδ T细胞是先天免疫系统的一部分。一旦γδ T细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应，能够独立于MHC识别抗原，通过预先的编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，构成免疫系统的第一道、更快速的防御线。而未修饰的αβ T细胞却不具备这种先天功能。
γδ T细胞独特的识别癌症的方法在于，大多数癌细胞除了具有抗原和信号外，还能分泌一种叫做IPP(异戊烯焦磷酸)的物质。目前，在免疫细胞中，只发现γδ T细胞具有这种识别IPP的功能，即使其他免疫细胞不能识别癌细胞抗原和信号，γδT细胞仍能使用IPP的识别功能，在激活和增殖细胞后可攻击癌细胞。
（图片来源：Lava Therapeutics）
所以，γδ T细胞虽然只占我们体内所有T细胞数量的5%，但却是一位天然杀手，2015年发表于《自然医学》上的一项研究就表明，肿瘤中γδT细胞的浸润是患者预后良好的最佳预测指标。近年来，在以CAR-T细胞等为主的肿瘤免疫疗法如火如荼地发展背景下，γδ T细胞还被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。
特定的γδ T细胞亚群影响三阴性乳腺癌进展
每年约有55000例新确诊的乳腺癌病例，其中约15%呈三阴性。这种恶性肿瘤一旦扩散，激素治疗就不起作用，化疗只能在短时间内控制病情。2019年3月9日，FDA加速批准PD-L1单抗药物Tecentriq联合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者。这款组合疗法是第一款用于治疗乳腺癌的癌症免疫疗法。因此，对这种疾病和人体反应的进一步研究对于开发更有效的治疗方法至关重要。
既往研究已经明确先天驻留于组织的γδT淋巴细胞群能够预防小鼠癌变、不过其存在的程度、特性及其对人体的益处尚不明确。γδT淋巴细胞可以分为Vδ1和Vδ2两个亚群。这项研究证实，人类健康乳腺组织（包括那些接受过缩胸手术或预防手术以降低癌症风险的女性的乳房组织）具有独特的γδT淋巴细胞群，与外周血液占主导地位的Vδ2链相比，主要表达T淋巴细胞受体Vδ1链，并直接响应通常由感染或癌症引起的应激信号。
常驻于乳腺的Vδ1阳性T细胞功能偏向于溶解细胞和产生γ干扰素，而非与炎症病理相关的白细胞介素17，还可以通过NKG2D受体被先天激活，而邻近的CD8阳性αβT淋巴细胞则需要T淋巴细胞受体信号转导。一旦受到压力信号的刺激，这些细胞就会杀死受损细胞或肿瘤细胞，并引起其他可能有用的γδT细胞的注意。
研究人员在人类乳腺肿瘤发现了相当数量的Vδ1阳性细胞，并进一步对11例三阴性乳腺癌患者的肿瘤和非恶性标本进行配对分析，发现这些细胞的特定亚群与三阴性乳腺癌患者生存率之间的联系，其无进展生存和总生存与Vδ1阳性细胞表达水平显著相关，而与γδT淋巴细胞总数或Vδ2阳性T淋巴细胞无关。肿瘤中Vδ1 T细胞数量较多的患者比数量较少的患者存活的可能性更大。在五名病情得到缓解并从癌症中存活下来的患者中，所有人的肿瘤中此类细胞数量都相对较高。然而，在两年内死亡的6名患者中，只有1人有大量的这种细胞。
如同预期，无进展生存也与αβT淋巴细胞受体相关。不过，虽然T淋巴细胞受体αβ集中于大多数病例，这是后天抗原特异反应典型特征，但是该特征未见于Vδ1阳性细胞，这与其先天反应特征一致。因此，该研究结果表明，人类乳腺组织常驻γδT淋巴细胞可能影响乳腺癌进展，患者最大获益可能来自组织常驻Vδ1阳性T细胞群所致先天反应与αβT淋巴细胞所致后天反应的协同作用，这些细胞可能是现有或未来免疫疗法干预的关键。
“这些发现开启了更多的研究角度和潜在的治疗方法，”该研究的共同第一作者Yin Wu博士解释道，“这可能意味着，在未来，我们可以通过人工激活更多的这些细胞来对抗肿瘤细胞，或者我们可以转移捐赠者的细胞，从而提高患者的生存几率。”
多家公司利用γδ T细胞开发抗癌治疗
γδ T细胞被认为在入侵肿瘤组织方面是具有潜力的靶标，且可能在浸润性肿瘤方面效果更好，这将是免疫肿瘤领域的开拓点。在血液瘤中，CAR-T疗法已被证明有效，但实体瘤一直是一大挑战。像Keytruda和Opdivo这样的免疫检查点疗法需要在重度突变负荷的环境中才能起作用，但临床前研究已经发现，γδ T细胞并不需要如此，γδ T细胞具有进入肿瘤内部发生作用的基本特性。
由于γδ T细胞具有极大的抗癌潜力。目前，已有一些公司基于γδT细胞开发对抗癌症方法，包括GammaDelta Therapeutics和TC Biopharm、Lava Therapeutics、Gadeta、Adicet Bio等。
领导此次这项研究的Adrian Hayday教授，他在35年前共同发现了定义γδT细胞的γδT细胞受体。他也是GammaDelta Therapeutics的联合创始人，该公司是他与同事Oliver Nussbaumer于2016年创立的，目的是将他们的研究成果转化为临床实践。自那以来，GammaDelta Therapeutics已获得超过1亿英镑的投资。
Gamma Delta Therapeutics的新型T细胞平台也是基于来自人组织的γδT细胞的特殊性质开发而来。日本武田制药也就其新型T细胞平台开发与其达成了一项战略合作协议。
同样在2016年成立的Lava Therapeutics致力于开发下一代γδ T细胞双特异性抗体。Lava正在通过全新免疫肿瘤学方法与膜表达的肿瘤靶标的结合，来激活Vγ9Vδ2 T细胞。
2019年4月，TC BioPharm(简称：TCB)宣布已启动OmnImmune®(TCB002)的I期临床研究(NCT03790072)，这是一种同种异体细胞疗法，由活化和扩增的γδ T细胞组成。
TCB还使用γδ T细胞作为CAR技术的平台，利用它们对仅由癌细胞和感染的细胞表达的磷酸化抗原的先天特异性来开发Co-stim CAR。内源性γδ TCR与CAR-T的高亲和力结合物结合；Co-stim CAR编码常规CAR的截短形式，其中不含CD3ζ活化信号组分。合理的设计使Co-stim CAR仅在γδ TCR同时激活时才提供激活信号。
2017年12月，TCB公司与Bluebird达成了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进TCB公司领先的CAR设计的γδT细胞项目进入临床。
2018年7月，Kite Pharma宣布与荷兰的生物技术公司Gadeta签订协议，合作开发后者的γδTCR技术的新型癌症免疫疗法。Gadeta似乎是唯一一家将γδT细胞的γδTCR与αβT细胞结合为一体的公司。目前，该公司在研产品仍处于临床前阶段，但正准备在2020年进行一项针对实体瘤的关键的临床研究。
2014年成立的Adicet Bio公司也致力于基于γδT细胞开发CAR/TCR-T细胞疗法，以特异性靶向细胞内外抗原。为多种血液肿瘤和实体肿瘤提供多元化的临床候选产品。早在2016年，再生元(Regeneron Pharmaceuticals)便与其达成一项长达5年的合作协议，计划在实体肿瘤和血液肿瘤等多个项目开展合作(包括同种异体细胞疗法)。2019年10月9日，Adicet Bio宣布完成8000万美元B轮融资，再生元也再次参与了此次融资。
结语
通过这样的重大发现，我们对免疫系统和癌症之间复杂的相互作用有了越来越多的了解。利用人体自身免疫系统的力量进行治疗，对癌症医学的未来大有希望，而且已经在为某些癌症患者带来真正的改变。基于γδT细胞的治疗方法仍在继续探索，这些最新的研究证实了其巨大的潜力，也表明基于γδ T细胞的特殊性质开发的治疗方法前景大好，未来我们拭目以待！
推荐阅读：
参考来源：1.https://medicalxpress.com/news/2019-10-unique-immune-cell-breast-cancer.html2.DOI: 10.1126/scitranslmed.aax9364医麦猛爆料
星耀研究院
医麦新观察
峰客访谈
产业先行者：艺妙神州丨君实生物丨非同生物丨苏桥生物丨和元上海丨科望医药丨默克丨复宏汉霖丨恒润达生丨颐昂生物丨科济生物丨贝赛尔特丨斯微生物丨中盛溯源丨昭衍生物丨亦诺微丨澳斯康丨复星凯特丨赛诺生丨解放军总医院丨宜明细胞丨博雅控股 | 邦耀生物 | 赛默飞 | GE医疗 | 博雅辑因 | 岸迈生物 | 科医联创 | 金斯瑞 | 普瑞金 | 恒润达生 |
点一次瘦一斤